Lepirudin instructions d'utilisation

Que de traiter

Lepirudin sont utilisés pour les complications thrombotiques associées à la thrombocytopénie de type II induite par l'héparine. Il est rare et ressemble à une réaction allergique accidentelle à l'héparine. Il est causé par un mécanisme immunitaire complexe et se caractérise par une diminution rapide et importante du nombre de plaquettes. Cela est dû à la séquestration des plaquettes dans le lit vasculaire et conduit à un risque accru de complications thromboemboliques, ce qui peut entraîner une invalidité partielle, l'amputation et même la mort.

Lepirudin permet aux patients atteints de thrombocytopénie induite par l'héparine de type II de poursuivre un traitement antrombotique pour la prévention des complications thromboemboliques. La lépirudine réduit la mortalité par infarctus aigu du myocarde et la nécessité d'une chirurgie cardiaque chez les patients souffrant d'angor instable. La dose recommandée pour la thrombocytopénie induite par l'héparine II est de 0,4 mg / kg / h pour une administration intraveineuse lente (poids corporel jusqu'à 110 kg). Avec un traitement intraveineux prolongé (2-10 jours), la dose est de 0,15 mg / kg / heure (poids corporel jusqu'à 110 kg). La demi-vie de la lépirudine est de 1 heure, car il est rapidement hydrolysé. Le médicament inchangé et ses fragments sont excrétés dans l'urine, mais s'accumulent dans l'insuffisance rénale.

Effet secondaire principal lepirudin - saignement, qui peut s'aggraver en raison d'une thérapie antithrombotique concomitante. D'autres effets secondaires sont associés à des modifications de la fonction hépatique et des réactions cutanées. Un traitement continu avec ce médicament peut conduire à la production d'anticorps - un complexe de thrombine, qui peut renforcer l'effet antithrombotique de la lépirudine.

Bivalirudin - un peptide synthétique constitué de 20 résidus d'acides aminés, qui inhibe directement la thrombine, se liant spécifiquement aux centres cationique et anionique de la thrombine libre et liée. Le médicament a une demi-vie très courte et un petit nombre d'effets secondaires, tels que des maux de dos, des nausées, de l'hypotension et des maux de tête.

Ximelagatran - Un autre inhibiteur direct de la thrombine, qui est un promédicament du mélagatran. Ximelagatran est facilement converti en mélagatran biologiquement actif à la suite de l'hydrolyse de la liaison éther éthylique et la réduction du composant hydroxyamidine. Le mélogatran se lie ensuite à la thrombine d'arginine, provoquant une inhibition réversible, qui se manifeste immédiatement après l'administration. La demi-vie dans le sérum est 3-5 heures, les principaux effets secondaires sont des saignements et une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques (7% des patients).

Argatroban - inhibiteur direct de la thrombine, se liant de manière réversible au centre actif de la thrombine, mais ne nécessitant pas de cofacteur antithrombine III pour son effet. Le médicament a un effet anticoagulant en inhibant les réactions induites par la thrombine, y compris la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, la protéine C et l'agrégation plaquettaire.
Argatroban est hautement sélectif à la thrombine avec une constante d'inhibition (Ki) de 0,04 μg / ml. En concentrations thérapeutiques, il a un faible effet sur les sérines protéases.

Argatroban inhibe l'action de la thrombine libre et liée. Les patients recevant argatroban en continu, le médicament est administré par voie intraveineuse en bolus (100 mg / kg), puis à une dose de 3 mg / kg / minute à une attaque d'ischémie aiguë qui fournit un traitement anticoagulant sûr dans le cas d'une insuffisance coronarienne aiguë, sans risque de saignement. Le médicament se lie aux protéines sériques de 54%. Métabolisé dans le foie. La seule condition dans laquelle la nomination de argatroban est approuvé aux États-Unis, - thrombopénie induite par l'héparine, et les complications immunitaires de traitement par l'héparine.

Alors que le traitement initial de l'héparine induite thrombocytopénie est limitée à l'arrêt de l'utilisation de l'héparine, les patients peuvent avoir besoin d'un anticoagulant pour prévenir la thromboembolie. La dose initiale recommandée d'argatroban pour les adultes ayant un foie sain est de 2 μg / kg / min, administrée par perfusion intraveineuse prolongée. Un effet secondaire grave est le saignement, qui se développe dans 5% des cas.

Limitation de l'utilisation de l'aspirine et de l'héparine conduit à de nouveaux agents anti-thrombotiques, y compris les inhibiteurs de la thromboxane A2 (y compris les antagonistes ADP), les antagonistes des récepteurs de l'adhésion des plaquettes (y compris les antagonistes de GPIb / IX) et des inhibiteurs de la formation de la thrombine ou l'activité. Une nouvelle stratégie antithrombotique axée sur la création d'un inhibiteur spécifique forte de la fonction plaquettaire et la réaction en chaîne enzymatique de coagulation. Indications pour les nouveaux médicaments antithrombotiques sont actuellement en cours d'installation dans le processus de certaines maladies. Ceux-ci comprennent des médicaments qui inhibent l'adhésion et l'agrégation des plaquettes; les médicaments qui bloquent la formation et l'activité de la thrombine; des médicaments qui augmentent l'activité anticoagulante naturelle ou fibrinolyse endogène.

Lepirudin (Lepirudin)

Prononciation
en russe: (LEP-i-ruh-din)
en anglais: (LEP-ih-ruh-din)

Lepirudin

Noms commerciaux

Refludan
-Poudre pour injection, 50 mg

Pharmacologie

Une molécule lepirudin (ADNr) lie 1 molécule de thrombine et bloque l'activité thrombogène de la thrombine.

Pharmacocinétique

Diffusion

Après administration intraveineuse, la distribution suit un modèle à 2 compartiments avec une demi-vie initiale d'environ 10 minutes.

Métabolisme

Lepirudin On pense que la libération d'acides aminés est métabolisée par hydrolyse catabolique.

Élimination de

L'élimination suit le premier ordre de cinétique et est caractérisée par un terminal ? Environ 1,3 heure Environ 48% de la dose est administrée excrétée dans l'urine (35% inchangé).

Populations spéciales

Chez les patients présentant une insuffisance rénale marquée (cyclique inférieure à 15 mL / min) et hémodialysée, élimination de ? prolongé jusqu'à 2 jours.

Cl-20% systémique est plus faible chez les personnes âgées que chez les patients plus jeunes.

La Cl systémique est environ 25% plus faible chez les femmes que chez les hommes.

Indications et utilisation

Anticoagulation chez les patients atteints de thrombocytopénie induite par l'héparine et d'une maladie thromboembolique associée afin de prévenir d'autres complications thromboemboliques.

Utilisations non étiquetées

Thérapie d'appoint pour le traitement de l'angine instable; aiguë mi sans augmenter le niveau des permis Envoyé; la prévention de la thrombose veineuse profonde; patients subissant une intervention coronarienne percutanée.

Contre-indications

Hypersensibilité aux hirudines ou à tout composant du produit.

Administration et dosage

IV 0,4 mg / kg (jusqu'à 110 kg de poids corporel) lentement (par exemple, plus de 15-20 secondes) en bolus, suivi de 0,15 mg / kg / h (jusqu'à 110 kg de poids corporel) en perfusion continue de IV sur 2-10 jours ou plus selon les besoins cliniques.

Modification de dose
Adultes

IV Si le rapport d'APTT confirmé est inférieur à la cible, augmenter le débit de perfusion par incréments de 20% et déterminer à nouveau le rapport APTT 4 h plus tard. Ne pas dépasser le débit de perfusion de 0,21 mg / kg / h sans vérifier les anomalies de la coagulation qui pourraient empêcher la réponse APTT correspondante. Si le rapport des APTT confirmés est supérieur à la cible, arrêtez la perfusion pendant 2 heures.Au redémarrage, réduisez l'afflux de 50% et déterminez le rapport APTT à nouveau 4 heures plus tard.

Altération de la fonction rénale
Adultes

IV réduire la dose en présence d'une insuffisance rénale connue ou soupçonnée (cyclique inférieure à 60 ml / min ou créatinine sérique supérieure à 1,5 mg / dL). En plus de surveiller l'état des reins, vous devriez utiliser la surveillance APTT. Tous les patients ayant une fonction rénale ont-ils altéré la dose de bolus? devrait être réduit à 0,2 mg / kg. Réduire le niveau de la perfusion initiale standard est la suivante? 45-60 ml / min ou la créatinine sérique cyclique 1,6 à 2 mg / dl? administration à 50% du débit de perfusion standard (0,075 mg / kg / h). 30 Jusqu'à 44 mL / min ou créatinine sérique cyclique 2,1 à 3 mg / dL-Administrer à 30% des taux de perfusion standard (0,045 mg / kg / h). 15 Jusqu'à 29 mL / min ou de la créatine sérique cyclique de 3,1 à 6 mg / dL-Administrer à 15% du débit de perfusion standard (0,0225 mg / kg / h). Moins de 15 mL / min ou de la créatine sérique, plus de 6 mg / dl? Évitez ou arrêtez la perfusion.

Utilisation de la thérapie thrombolytique
Adultes

IV bolus initial 0,2 mg / kg après perfusion continue de 0,1 mg / kg / h.

Transition aux anticoagulants oraux
Adultes

Réduire graduellement la dose lepirudin atteindre un rapport APTV légèrement supérieur à 1,5 avant le début de l'anticoagulation orale. Initier les dérivés de la coumarine uniquement en normalisant le nombre de plaquettes. Commencez le maintien de la dose avec une dose sans exercice. Pour éviter les effets prothrombotiques lors de l'initiation de la coumarine, poursuivre l'anticoagulation par voie parentérale pendant 4 à 5 jours.

Conseil général

  • Pour l'administration IV. Pas pour l'administration intradermique, IM ou sous-cutanée.
  • Suivez les instructions du fabricant pour préparer la poudre et diluer la solution imperméable à l'eau.
  • Utilisez la solution restaurée immédiatement. Jeter toute solution de perfusion inutilisée après 24 heures.
  • Consultez le fabricant de l'insert pour la compatibilité avec IV Liquid et d'autres médicaments.
  • Ne pas administrer si la solution est trouble, décolorée ou contient des particules solides.
  • Chauffer la solution à température ambiante avant l'administration.
  • Assurez-vous que l'hématocrite de base ou l'hémoglobine, le nombre de plaquettes et le rapport APTT (patient APTT au-dessus de la valeur de référence APTV) sont effectuées et évaluées avant l'initiation du traitement.
  • Ne commencez pas le traitement si le rapport de l'AIPT de base est de 2,5 ou plus.
  • Assurez-vous que le rapport APTT est déterminé 4 heures après le début du traitement et après chaque ajustement posologique et au moins toutes les 24 heures par la suite pendant le traitement.
  • Assurer une surveillance plus fréquente du TCA chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou de lésions hépatiques sévères.
  • Assurer les ajustements de dosage pour maintenir le rapport d'APT entre 1.5 et 2.5 avec les recommandations du fabricant pour les ajustements de dosage.

Stabilité du stockage

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur (36 ° 46 ° F) ou à température ambiante contrôlée (59 ° à 77 ° F). La solution résistante à l'eau reste stable jusqu'à 24 h à température ambiante (par exemple, pendant la perfusion).

Interactions médicamenteuses

Le risque de saignement peut être augmenté.

Tests de laboratoire d'interaction

Pas bien documenté.

Réactions indésirables

Système cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque (2%).

Pour être traité

Saignement des sites de ponction et des plaies (11%); réactions cutanées allergiques (4%).

Saignements gastro-intestinaux et rectaux (5%).

Urogénital

Hématurie (4%); saignement vaginal (2%).

Hématologique

Anémie ou chute isolée de l'hémoglobine (12%); septicémie (4%).

Le foie

Fonction hépatique anormale (5%).

Les reins

Fonction rénale anormale (2%).

Respiratoire

Autre

Hématome ou saignement non classifié (11%); haute température, erreur multiple (4%); infections non spécifiées (2%); saignement intracrânien; réactions allergiques (notamment toux, bronchospasme, stridor, dyspnée [1% à moins de 10%]); réactions anaphylactiques (post-commercialisation).

Précautions

Grossesse

Lactation

Sécurité et efficacité non établies.

Hypersensibilité

Les réactions allergiques et d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie, (à la suite d'un choc ou de la mort), peuvent se produire.

Fonction rénale

Ajuster la dose comme indiqué.

Fonction hépatique

Peut améliorer l'effet anticoagulant.

Événements hémorragiques

Les événements hémorragiques peuvent se produire n'importe où. Surveiller le patient pour les signes de saignement dans la thérapie. Si le saignement (par exemple, épistaxis hématurie, hématémèse ;. ensanglantés ou noirs, selles) ou suspectée (par exemple, chute inexpliquée de l'hématocrite ou BP ou symptômes inexpliqués), d'aviser immédiatement le fournisseur de soins de santé.

Saignement intracrânien

Des vies d'hémorragie intracrânienne peuvent survenir avec l'administration concomitante d'un traitement thrombolytique (p. Ex., Alteplase, streptokinase).

Angioks® (Angiox)

Ingrédient actif:

Sommaire

Groupe pharmacologique

Classification nosologique (CIM-10)

Composition

Description de la forme posologique

Lyophilisat: masse poreuse du blanc au presque blanc.

Solution reconstituée: solution transparente ou légèrement opalescente incolore ou jaune pâle.

Caractéristiques

Bivalirudine est un polypeptide à chaîne unique ayant un poids moléculaire de 2180,19, composé de 20 acides aminés et ayant à sa structure de base de l'hirudine. Comme un inhibiteur direct de la thrombine, la bivalirudine inhibe toute catalysée et de la thrombine induite par des réactions, y compris la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, activation de la protéine C et l'agrégation des plaquettes. Bivalirudine a une sélectivité élevée pour la constante d'inhibition de la thrombine (Ki) de 2,3 nM, et ne nécessitent pas la présence de co-facteurs.

Action pharmacologique

Pharmacodynamique

Le médicament comprend bivalirudine Angioks ® - sélectif et réversible inhibiteur direct de la thrombine, qui se lie au site catalytique de la thrombine et anionsvyazyvayuschim partie à la fois avec la thrombine libre et liée à la fibrine.

La thrombine joue un rôle central dans la formation de thrombus par clivage du fibrinogène pour former des monomères de fibrine et l'activation du facteur de coagulation XIII pour former la coagulation du facteur actif XlIIa qui favorise la formation de liaisons transversales covalentes entre les molécules de fibrine, ayant pour résultat la formation d'un caillot stable.

La thrombine active également les facteurs de coagulation V et VIII, favorisant la production de thrombine et active les plaquettes, stimulant leur agrégation et la libération de granules. La bivalirudine inhibe chacun de ces effets de la thrombine.

Reliure bivalirudine à la thrombine et, par conséquent, la suppression de l'activité de ce dernier, est réversible comme la thrombine clive lentement bivalirudine, Arg3-Pro4 - liaison, conduisant à la restauration de la fonction du site actif de la thrombine. Par conséquent, la bivalirudine agit d'abord comme un inhibiteur non compétitif complète de la thrombine, mais avec le passage du temps devient un inhibiteur compétitif capable d'inhiber l'interaction initiale avec d'autres molécules de substrats caillot de thrombine et d'inhiber le processus de coagulation, si nécessaire.

La bivalirudine augmente le temps de prothrombine partielle activé (TCA), le temps de thrombine (TV) et le temps de prothrombine (PT) du plasma humain normal in vitro en fonction de la concentration. Bivalirudin ne provoque pas l'agrégation plaquettaire dans le sérum obtenu d'un patient avec la thrombocytopénie induite par l'héparine / antécédents de thrombose.

Chez des volontaires sains et des patients bivalirudine présente une activité anticoagulante, en fonction de la dose et de la concentration, comme en témoigne l'augmentation du temps de coagulation activé (FAA), aPTT, PT / INR (International Normalized Ratio) et le temps de thrombine (PT). Dans / dans l'introduction de la bivalirudine provoque un effet anticoagulant significatif en quelques minutes.

La bivalirudine a un effet antithrombotique au cours de l'intervention coronarienne transluminale percutanée (CTBC) et du stenting.

Les effets pharmacodynamiques de la bivalirudine peuvent être évalués en mesurant l'activité anticoagulante, y compris ABC. L'ampleur de l'ABC est positivement corrélée avec la dose et la concentration de bivalirudine dans le plasma. ABC reste inchangé lorsqu'il est traité en combinaison avec un inhibiteur de la glycoprotéine GPIIb / IIIa.

Les données disponibles démontrent l'innocuité et la faisabilité de la bivalirudine chez les patients atteints du syndrome de thrombopénie induite par l'héparine et thrombopénie induite par l'héparine avec le syndrome thrombotique, mais l'information est limitée.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques sont linéaires.

Aspiration La biodisponibilité de la bivalirudine pour l'administration intraveineuse est complète et immédiate.

Moyenne Css La bivalirudine après perfusion intraveineuse constante à raison de 2,5 mg / kg / h est de 12,4 μg / ml.

Distribution La bivalirudine est rapidement distribuée entre le plasma et le liquide extracellulaire. Vss est de 0,1 l / kg. La bivalirudine ne se lie pas aux protéines plasmatiques (sauf la thrombine) ou aux globules rouges.

Biotransformation. On suppose que la bivalirudine que le peptide est exposé au catabolisme des acides aminés dans sa composition, avec l'utilisation supplémentaire d'acides aminés dans le corps. La bivalirudine est métabolisée par des protéases, y compris la thrombine. Le principal métabolite formé à la suite du clivage de la liaison Arg-Pro4 de la séquence N-terminale par la thrombine n'est pas actif en raison de la perte d'affinité pour le site catalytique actif de la thrombine. Environ 20% de bivalirudin est excrété inchangé dans l'urine.

Excrétion La dépendance de la concentration au temps avec une injection intraveineuse est bien décrite par un modèle à deux chambres. La dérivation est un processus de premier ordre avec un terminal T1/2 - (25 ± 12) min chez les patients ayant une fonction rénale normale. La clairance correspondante est de (3,4 ± 0,5) ml / min / kg. T1/2 est de 35-40 minutes.

Insuffisance hépatique. pharmacocinétique bivalirudine chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas été étudiée, mais on suppose qu'il ne change pas parce que la bivalirudine n'est pas métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 enzymes hépatiques telles.

Échec rénal. La clairance systémique de la bivalirudine diminue en fonction du taux de filtration glomérulaire (DFG). L'autorisation de bivalirudin dans les patients avec la fonction rénale normale et dans les patients avec la fonction rénale légèrement diminuée est la même. La clairance diminue d'environ 20% chez les patients insuffisants rénaux modérés ou sévères et de 80% chez les patients dialysés (Tableau 1).

Paramètres pharmacocinétiques de la bivalirudine chez les patients présentant une fonction rénale normale et altérée

Chez les patients présentant une insuffisance rénale avec un traitement par la préparation d'Angioks ®, il est nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation, par exemple ABC.

Patients âgés La pharmacocinétique de la bivalirudine chez les patients âgés a été évaluée dans le cadre d'une étude pharmacocinétique en fonction de la fonction rénale. Pour ce groupe d'âge, l'ajustement de la posologie doit être effectué en fonction de la fonction rénale.

Poids corporel La dose de bivalirudine est choisie en fonction du poids corporel en mg / kg.

La dépendance de la pharmacocinétique de la bivalirudine sur le sexe et la race n'a pas été étudiée.

Indication de la préparation d'Angioks ®

En tant qu'anticoagulant:

- chez les patients adultes avec intervention coronarienne transluminale percutanée (PTCA), incl. lors de l'exécution de l'ACTP primaire chez les patients ayant un infarctus aigu du myocarde (IAM) avec élévation du segment ST sur l'ECG;

- chez les adultes présentant une angine instable ou un IAM sans augmentation du segment ST, ce qui est indiqué par une ACTP d'urgence ou précoce.

Contre-indications

hypersensibilité à la bivalirudine ou à d'autres composants du médicament, ainsi qu'à l'hirudine (aux sangsues);

saignement actif ou un risque accru de saignement en raison de troubles de l'hémostase congénitale ou acquise;

hypertension sévère non contrôlée;

endocardite bactérienne subaiguë;

Insuffisance rénale sévère (GFR ® doit être utilisé avec précaution dans la pratique de la curiethérapie bêta, en tenant compte des cas de thrombose au cours de la curiethérapie gamma.

Application pendant la grossesse et l'allaitement

Il n'y avait aucune étude contrôlée de la drogue pendant la grossesse. Le risque potentiel pour les humains n'est pas défini.

Il n'est pas établi si la bivalirudine pénètre dans le lait maternel.

Le médicament Angioks ® ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et pendant l'allaitement, sauf lorsque le bénéfice pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus et le bébé.

Les effets secondaires

Ci-dessous sont résumées les données sur les effets indésirables observés dans les essais cliniques chez les patients recevant la bivalirudine, en fonction de la fréquence de survenue: très souvent (≥ 1/10); souvent (≥1 / 100, 5 cm, ecchymose, douleur au site d'injection, rarement - réactions au site d'injection.

Blessures, intoxications et complications des procédures: souvent - la thrombose du stent coronaire (y compris les cas mortels); rarement - lésion de reperfusion (débit sanguin de reperfusion retardé ou son absence).

Saignement Les données sur les saignements ont été évaluées séparément des autres effets indésirables (Tableau 2).

La fréquence des saignements en fonction de leur localisation (bivalirudine en comparaison avec l'héparine + inhibiteur glycoprotéine IIb / IIIa)

Si nécessaire, l'administration du médicament à la même dose peut se poursuivre pendant 4 heures supplémentaires après la fin de l'ACTP, puis dans les 4 à 12 heures suivantes à une dose de 0,25 mg / kg / h. Après l'ACTP, les patients doivent être sous surveillance constante pour détecter les symptômes de l'ischémie myocardique en temps opportun.

Pour les patients souffrant d'angor instable ou un infarctus du myocarde sans segment ST augmenter la dose initiale Angioks formulation ® qui est introduit dans / bolus, 0,1 mg / kg, suivie immédiatement par l'injection du médicament à une dose de 0,25 mg / kg / h pendant pas plus de 72 heures. Si le patient CHTKV prévu avant la bivalirudine à jet en outre la procédure est administré à une dose de 0,5 mg / kg suivie d'une perfusion de médicament à une dose de 1,75 mg / kg / h en place des procédures de fermeture. Après l'administration de fermeture CHTKV de médicament peut se poursuivre pendant encore 4-12 heures à une dose de 0,25 mg / kg / h.

Chez les patients qui subissent un pontage aorto-coronarien (PAC) dans le coeur de travail, la perfusion du médicament est effectuée avant le début de la procédure chirurgicale. Immédiatement avant l'ACR, la bivalirudine est administrée par voie intraveineuse à la dose de 0,5 mg / kg, suivie d'une perfusion du médicament à la dose de 1,75 mg / kg / h jusqu'à la fin du PAC. Si le pontage aortocoronarien est prévu dans des conditions de circulation artificielle, l'administration iv iv de bivalirudine doit être interrompue 1 h avant la chirurgie, après quoi il est recommandé de débuter le traitement par l'héparine non fractionnée (NG).

Les indicateurs d'ABC peuvent être utilisés pour évaluer l'activité de la bivalirudine. La valeur de ABC après 5 minutes après la perfusion de bivalirudine doit être de (365 ± 100) s. Si cette valeur est de 5 minutes après que l'administration du médicament ne dépasse pas 225 s, il est nécessaire de réinjecter la bivalirudine à la dose de 0,3 mg / kg. Avec des valeurs ABC supérieures à 225 s, une surveillance plus poussée de cet indicateur n'est pas nécessaire lorsque la dose du médicament est maintenue dans la plage de 1,75 mg / kg / h. Afin de réduire le risque d'obtenir de faibles valeurs d'ABC, le concentré préparé et la solution diluée du médicament doivent être soigneusement mélangés avant l'administration et la dose initiale doit être administrée rapidement. Le cathéter artériel peut être retiré 2 heures après la fin de la perfusion de bivalirudine sans contrôle ultérieur de l'ABC.

Particularités d'application dans des groupes distincts de patients

Enfants et adolescents.L'innocuité et l'efficacité de la bivalirudine chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Patients âgés Chez les patients âgés, des précautions doivent être prises en raison de la réduction possible de la fonction rénale liée à l'âge.

Utiliser chez les patients présentant une insuffisance rénale. En cas d'insuffisance rénale sévère (GFR ® est contre-indication. Lorsque le débit de dose d'insuffisance rénale / perfusion doit être ajusté. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée (GFR 30-59 ml / min), qui CHTKV et indépendamment du fait qu'ils ont reçu environ bivalirudine le syndrome coronarien aigu (SCA) ou non, le débit de perfusion doit être réduite à 1,4 mg / kg / h. la dose initiale de 0,75 mg / kg, ce qui est jet injecté ne change pas. patients avec ACS et une insuffisance rénale légère et grade moyen-lourd recommandé dose Angioks ® formulation (bolus 0,1 mg / kg / 0,25 mg / kg / h en perfusion) ne changent pas les patients sleduet.U avec la fonction rénale diminuée pendant le temps de coagulation de contrôle recommandé CHTKV tels que la FAA. Signification ABC doit être vérifiée au bout de 5 min après bolus dose initiale. Si la valeur ABC de moins de 225 s, il est nécessaire de ré-entrer dans la formulation de jet à une dose de 0,3 mg / kg et de nouveau vérifié ABC 5 minutes après l'administration de doses répétées.

Utiliser chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La correction de la dose n'est pas requise. Les études pharmacocinétiques indiquent que le métabolisme de la bivalirudine dans le foie est limité, de sorte que l'innocuité et l'efficacité de la bivalirudine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été spécifiquement étudiées.

Rendez-vous simultané avec d'autres anticoagulants.Chez les patients STEMI présentant une élévation du segment ST, qui est prévue pour l'ACTP, le traitement pré-hospitalier standard doit inclure le clopidogrel et, dans certains cas, le NG. Les patients peuvent recevoir la préparation d'Angioks ® 30 minutes après la fin de la perfusion IV de NG ou 8 heures après l'injection d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM). La préparation d'Angioks ® peut être administrée simultanément avec l'inhibiteur de la glycoprotéine GPIIb / IIIa.

Recommandations pour la préparation de la solution et l'introduction de la perfusion. Les flacons ont été ajoutés Angioks ® 5 ml d'eau pour injection et doucement agiter le flacon jusqu'à dissolution complète et l'obtention d'une solution limpide. En utilisant une seringue stérile de l'aiguille retirée de la fiole avec 5 ml de la solution résultante qui a été ensuite dilué avec du dextrose (glucose) 5 solution ou 0,9% de% de chlorure de sodium jusqu'à un volume total de 50 ml pour obtenir une concentration finale de bivalirudine de 5 mg / ml. La solution reconstituée préparée et la solution diluée doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle. Si la solution a une couleur différente, ou il détermine la visibilité des inclusions, son utilisation est interdite. La solution reconstituée stocké à 2 à 8 ° C non supérieure à 24 heures. La dilution a été stockée à une température de 25 ° C ne dépasse pas 24 heures.

Surdosage

Symptômes: l'excès des doses recommandées de la préparation d'Angioks ® a été enregistré, plus de 10 fois. Il y avait également un excès de la dose initiale injectée avec le jet (plus de 7,5 mg / kg). Chez certains patients sur le fond de l'overdose de la préparation les hémorragies étaient marquées.

Traitement: En cas de surdosage, le traitement par bivalirudine doit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveillé afin de détecter rapidement les symptômes hémorragiques. L'antidote de la bivalirudine n'est pas connu, mais la bivalirudine subit une hémodialyse.

Instructions spéciales

Il est recommandé d'administrer Angioks ® en même temps que de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel.

Le médicament Angioks ® ne doit être administré que par un médecin expérimenté en réanimation ou en cardiologie interventionnelle.

N'entrez pas dans / m. Préparation Angioks ® doit être administré au moyen d'un système dans / Introducion. Ne pas utiliser le système pour le / la bivalirudine pour administrer ces médicaments car ils provoquent la turbidité de la solution, la formation de microparticules ou de fortes précipitations: altéplase, chlorhydrate d'amiodarone, amphotéricine B, le chlorhydrate de chlorpromazine, diazépam, prochlorpérazine edisylate, reteplase, streptokinase et vancomycine chlorhydrate.

Le tableau 4 montre les préparations dans lesquelles l'incompatibilité avec la bivalirudine dépend de leur concentration dans la solution.

Préparations dont la compatibilité avec la bivalirudine dépend de leur concentration

Lepirudin instructions d'utilisation

Insuffisance rénale légèrement exprimée (60-89 ml / min)

Insuffisance rénale modérée (30-59 ml / min)

Insuffisance rénale sévère (10-29 ml / min)

Patients sous dialyse (sans dialyse)

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, lors du traitement avec la préparation d'Angioks®, il est nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation, par exemple, ABC.

Personnes âgées: La pharmacocinétique de la bivalirudine chez les patients âgés a été évaluée dans le cadre d'une étude pharmacocinétique en fonction de la fonction rénale. Pour ce groupe d'âge, l'ajustement de la posologie doit être effectué en fonction de la fonction rénale.

Poids corporel: La dose de bivalirudine est choisie en fonction du poids corporel en mg / kg.

La dépendance de la pharmacocinétique de la bivalirudine sur le sexe et la race n'a pas été étudiée.

Pharmacodynamique

Le médicament comprend bivalirudine Angioks - sélectif et réversible inhibiteur direct de la thrombine, qui se lie au site catalytique de la thrombine, ainsi que d'un site de liaison à la fois l'anion de la thrombine libre et liée à la fibrine.

La bivalirudine est un polypeptide monocaténaire d'un poids moléculaire de 2180,19, constitué de 20 acides aminés et ayant une structure centrale d'hirudine. Comme un inhibiteur direct de la thrombine, la bivalirudine inhibe toute catalysée et de la thrombine induite par des réactions, y compris la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, activation de la protéine C et l'agrégation des plaquettes. Bivalirudine a une sélectivité élevée pour la constante d'inhibition de la thrombine (Ki) de 2,3 nM, et ne nécessitent pas la présence de co-facteurs.

La thrombine joue un rôle central dans la formation de thrombus par clivage du fibrinogène pour former des monomères de fibrine et l'activation du facteur de coagulation XIII pour former la coagulation du facteur actif XlIIa qui favorise la formation de liaisons transversales covalentes entre les molécules de fibrine, ayant pour résultat la formation d'un caillot stable. La thrombine active également les facteurs de coagulation V et VIII, favorisant la production de thrombine et active les plaquettes, stimulant leur agrégation et la libération de granules. La bivalirudine inhibe chacun de ces effets de la thrombine.

bivalirudine lie à la thrombine et, par conséquent, la suppression de cette dernière activité est réversible comme la thrombine clive lentement la bivalirudine, liaison Arg3-Pro4, ce qui conduit à la restauration de la fonction du site actif de la thrombine. Par conséquent, la bivalirudine agit d'abord comme un inhibiteur non compétitif complète de la thrombine, mais avec le passage du temps devient un inhibiteur compétitif capable d'inhiber l'interaction initiale avec d'autres molécules de substrats caillot de thrombine et d'inhiber le processus de coagulation, si nécessaire.

Bivalirudine augmente le temps de thromboplastine partielle activée (APTT), le temps de thrombine (TV) et le temps de prothrombine (PT) de plasma humain normal in vitro dans une concentration-dépendante. Bivalirudine ne provoque pas l'agrégation plaquettaire, à la différence de sérum obtenu d'un patient atteint du syndrome de thrombocytopénie / historique de la thrombose induite par l'héparine.

Chez des volontaires sains et des patients bivalirudine présente une activité anticoagulante, en fonction de la dose et de la concentration, comme en témoigne l'augmentation du temps de coagulation activé (FAA), aPTT, PT / rapport normalisateur international (INR) et de la télévision. L'administration intraveineuse de l'activité anticoagulante bivalirudine est mesurée en quelques minutes.

La bivalirudine a un effet antithrombotique au cours de l'intervention coronarienne transluminale percutanée (TCT) et du stenting.

Les effets pharmacodynamiques de la bivalirudine peuvent être évalués en mesurant l'action anti-shake, y compris ABC. L'ampleur de l'ABC est positivement corrélée avec la dose et la concentration de bivalirudine dans le plasma. ABC reste inchangé lorsqu'il est traité en combinaison avec un inhibiteur de la glycoprotéine GPIIb / IIIa.

Les données disponibles démontrent l'innocuité et la faisabilité de la bivalirudine chez les patients atteints du syndrome de thrombopénie induite par l'héparine et thrombopénie induite par l'héparine avec le syndrome thrombotique, mais l'information est limitée.

Indications d'utilisation

Comme anticoagulant

- chez les patients adultes pendant une intervention coronarienne transluminale percutanée (CHTKV), y compris lorsque le CHTKV primaire chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde (AMI) avec élévation du segment ST sur l'électrocardiogramme

- chez les adultes présentant une angine instable ou une IAM sans augmentation du segment ST, indiquée pour une angioplastie coronaire rapide ou précoce

La préparation d'angioks est recommandée pour être prescrite simultanément avec l'acide acétylsalicylique et le clopidogrel.

Dosage et administration

Pour l'administration intraveineuse.

Dans l'exécution de l'intervention coronarienne transluminale percutanée (CHTKV), y compris lorsque le CHTKV primaire chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde (AMI) avec élévation du segment ST de l'ECG La préparation d'Angioks est injectée par voie intraveineuse à une dose de 0,75 mg / kg de poids corporel suivie d'une poursuite immédiate de la perfusion à raison de 1,75 mg / kg / h jusqu'à la fin de la procédure. Si nécessaire, l'administration du médicament dans la même dose peut continuer pendant encore 4 heures après la fin de PTCA, puis dans les 4-12 heures suivantes à une dose de 0,25 mg / kg / h.

Après l'ACTP, les patients doivent être sous surveillance constante pour détecter les symptômes de l'ischémie myocardique en temps opportun.

Pour les patients présentant une angine instable ou une IMA sans élévation du segment ST-segment, la dose initiale de la préparation d'Angioks®, qui est administrée par voie intraveineuse par les vergetures, est de 0,1 mg / kg de poids corporel, suivie d'une perfusion immédiate du médicament à une dose de 0,25 mg / kg / h pendant pas plus de 72 heures.

Si le patient doit subir une ACTP, la bivalirudine est en outre injectée à une dose de 0,5 mg / kg de poids corporel avant la procédure, suivie d'une perfusion du médicament à la dose de 1,75 mg / kg / h jusqu'à la fin de la procédure. Après la fin de l'ACTP, l'administration du médicament peut se poursuivre pendant 4 à 12 heures supplémentaires à la dose de 0,25 mg / kg / h.

Chez les patients qui ont subi un pontage aorto-coronarien (PAC) dans le cœur de travail, La perfusion du médicament est effectuée avant le début de la procédure chirurgicale. Immédiatement avant CAB, bivalirudin est injecté par voie intraveineuse avec une dose de 0,5 mg / kg de poids corporel, suivie d'une perfusion du médicament à une dose de 1,75 mg / kg / h jusqu'à la fin du PAC.

Si le pontage est prévu dans des conditions de circulation artificielle, Bivalirudin intraveineuse devrait être arrêté 1 heure avant la chirurgie, après quoi il est recommandé de commencer le traitement avec l'héparine non fractionnée (NG).

Le concentré préparé et la solution diluée de la préparation doivent être soigneusement mélangés avant l'administration. Angiox doit être injecté par voie intraveineuse sous la forme d'un bolus suivi par la poursuite immédiate de la perfusion du médicament avant la fin de la procédure.

L'efficacité et l'innocuité de l'administration exclusivement liquide du médicament n'ont pas été étudiées et ne sont donc pas recommandées, même pour les procédures d'ACTP à court terme.

Les indicateurs du temps de coagulation activé (ABC) peuvent être utilisés pour évaluer l'activité de la bivalirudine.

La valeur ABC après 5 minutes après la perfusion de bivalirudine doit être de 365 ± 100 secondes. Si ce chiffre est de 5 minutes après que l'administration du médicament ne dépasse pas 225 secondes, il est nécessaire de réinjecter la bivalirudine à la dose de 0,3 mg / kg.

Pour les valeurs ABC supérieures à 225 secondes, une surveillance plus poussée de cet indicateur n'est pas nécessaire lorsque la dose du médicament est maintenue à environ 1,75 mg / kg / h.

Afin de réduire le risque d'obtenir de faibles valeurs d'ABC, le concentré préparé et la solution diluée du médicament doivent être soigneusement mélangés avant l'administration et la dose initiale doit être administrée rapidement.

Le cathéter artériel peut être retiré 2 heures après la fin de la perfusion de bivalirudine sans contrôle ultérieur de l'ABC.

Enfants et adolescents

L'innocuité et l'efficacité de la bivalirudine chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Chez les patients âgés, des précautions doivent être prises en raison de la réduction possible de la fonction rénale liée à l'âge.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (GFR 5 cm, un hématome au niveau du site de ponction du vaisseau (de diamètre a, de l'urticaire, de l'urticaire, des maux de dos, douleur dans la région de l'aine, des réactions au site d'injection (d'inconfort et la douleur au site d'injection), une lésion de reperfusion (flux sanguin de reperfusion lente ou son absence), commotion cérébrale

- syndrome de "compression" a, dans

a - EI enregistrés dans la période post-commercialisation de la consommation de drogues.

b - Le syndrome de «compression» a été enregistré dans la période post-commercialisation en tant que complication de l'hématome de l'avant-bras, qui s'est développé à la suite de l'introduction de la bivalirudine lors de l'accès par l'artère radiale.

c - les détails de la surveillance de la thrombose aiguë du stent sont indiqués dans la section ci-dessous

Les données sur les saignements ont été évaluées séparément des autres effets indésirables (Tableau 2).

Tableau 2. La fréquence des saignements en fonction de leur localisation (bivalirudine en comparaison avec l'héparine + inhibiteur glycoprotéine IIb / IIIa)

Localisation de saignement

Bivalirudine (n = 2994)%

Héparine + inhibiteur de la glycoprotéine IIb / IIIa (n = 3008)%

Lepirudin | Lepirudin

Bivalirudin, Ximelagatran, Argatroban

Recette

Rr.: Pulv. Lepirudini 0,05
D.t.d. N ° 1 en flac.
S. en 0,4 mg / kg iv en 15 à 20 secondes.

Action pharmacologique

L'hirudine est une protéine ayant une masse moléculaire de 7 kD, qui a d'abord été détectée dans les glandes salivaires des sangsues médicales Hirudo medicinalis. L'hirudine, comme l'héparine, fait référence aux anticoagulants agissant directement dans le sang, mais contrairement à ce dernier, il s'agit d'un inhibiteur direct de la thrombine. L'hirudine se lie sélectivement à la thrombine et l'inactive sans la participation de l'antithrombine III. L'inhibition est irréversible. Contrairement à l'héparine, l'hirudine a la capacité d'inhiber la thrombine, associée à un thrombus, et inhibe ainsi la croissance du thrombus. L'hirudine n'interagit pas avec le facteur plaquettaire 4 et ne provoque donc pas de thrombocytopénie.

Méthode d'application:

Introduire la lépirudine par voie intraveineuse Dose initiale: 0,4 mg / kg IV en struyno en 15-20 secondes. Dose d'entretien: 0,15 mg / kg / h. Avec CRF, la dose initiale et d'entretien est réduite. Avec l'autorisation de la créatinine

Angios: mode d'emploi

Forme posologique

Poudre lyophilisée pour la préparation d'une solution pour administration intraveineuse, 250 mg

Composition

Une bouteille contient

substance active - trifluoroacétate de bivalirudine (en termes de bivalirudine) 250 mg,

Excipients: mannitol, 0,5 M de solution d'hydroxyde de sodium à un pH de 5,10 à 5,50, eau pour injection (utilisés pour la préparation d'une solution 2,64% de mannitol uniquement pour créer le volume souhaité / poids et est retiré pendant le processus de lyophilisation, ne sont pas utilisés en tant que solvant pour la forme posologique), azote (quantité suffisante pour créer une atmosphère inerte, uniquement pour le traitement).

Description

Lyophilisat: masse poreuse du blanc au presque blanc, sans inclusions visibles

Solution reconstituée: solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune sans impuretés mécaniques visibles.

Groupe pharmacothérapeutique

Anticoagulants. Inhibiteurs directs (immédiats) de la thrombine. Bivalirudin.

Code ATX B01AE06

Propriétés pharmacologiques

Les paramètres pharmacocinétiques sont linéaires.

Absorption: La biodisponibilité de la bivalirudine pour l'administration intraveineuse est complète et immédiate. La concentration moyenne à l'équilibre de la bivalirudine après une perfusion intraveineuse constante de 2,5 mg / kg / h est de 12,4 μg / ml.

Distribution: La bivalirudine est rapidement distribuée entre le plasma et le liquide extracellulaire. Le volume de distribution à l'équilibre est de 0,1 l / kg. La bivalirudine ne se lie pas aux protéines plasmatiques (sauf la thrombine) ou aux globules rouges.

Biotransformation: On suppose que la bivalirudine, comme un peptide, subit un catabolisme des acides aminés qui composent sa composition, suivie par l'utilisation d'acides aminés dans le corps. La bivalirudine est métabolisée par des protéases, y compris la thrombine. Le principal métabolite formé à la suite du clivage de la liaison Arg3-Pro4 de la séquence N-terminale par la thrombine n'est pas actif en raison de la perte d'affinité pour le site catalytique actif de la thrombine. Environ 20% de bivalirudin est excrété inchangé dans l'urine.

Dérivation: La dépendance de la concentration au temps avec l'administration intraveineuse est bien décrite par un modèle à deux chambres. L'excrétion est un processus de premier ordre avec une demi-vie terminale de 25 ± 12 minutes chez les patients ayant une fonction rénale normale. La clairance correspondante est de 3,4 ± 0,5 ml / min / kg.

Insuffisance hépatique: Pharmacokinetics bivalirudine chez les patients ayant une fonction hépatique n'a pas été étudiée, mais on suppose qu'il ne change pas parce que la bivalirudine est pas métabolisé par les enzymes hépatiques, par exemple, isoenzymes du cytochrome P450.

Insuffisance rénale: La clairance systémique de la bivalirudine diminue en fonction du taux de filtration glomérulaire (DFG). L'autorisation de bivalirudin dans les patients avec la fonction rénale normale et dans les patients avec la fonction rénale légèrement diminuée est la même. La clairance diminue d'environ 20% chez les patients insuffisants rénaux modérés ou sévères et de 80% chez les patients dialysés (Tableau 1).

Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques de la bivalirudine chez les patients présentant une fonction rénale normale et altérée.

Fonction rénale (DFG)

Demi-vie (minutes)

Fonction rénale normale (≥ 90 mL / min)

Insuffisance rénale légèrement exprimée (60-89 ml / min)

Insuffisance rénale modérée (30-59 ml / min)

Insuffisance rénale sévère (10-29 ml / min)

Patients sous dialyse (sans dialyse)

Sujets âgés: La pharmacocinétique de la bivalirudine chez les patients âgés a été évaluée dans le cadre d'une étude pharmacocinétique en fonction de la fonction rénale. Pour ce groupe d'âge, l'ajustement de la posologie doit être effectué en fonction de la fonction rénale.

Poids corporel: La dose de bivalirudine est choisie en fonction du poids corporel en mg / kg.

Sexe: Il n'y a pas d'impact sexospécifique sur la pharmacocinétique de la bivalirudine.

Population pédiatrique: Dans un essai clinique portant sur 110 enfants (de la naissance à 16 ans ···) qui ont subi des procédures intravasculaires percutanée, la sécurité ont été évalués, ainsi que les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la bivalirudine (TMC-BIV-07-01). A été approuvé pour les adultes étudiés et sur la base du poids de la dose de bolus par voie intraveineuse de 0,75 mg / kg suivie d'une perfusion de 1,75 mg / kg / heure, et l'analyse pharmacocinétique / pharmacodynamique a révélé réaction similaire à celle chez les adultes, bien que le poids normalisé La clairance (mL / min / kg) de la bivalirudine était plus élevée chez les nouveau-nés que chez les enfants plus âgés et diminuait avec l'âge.

Le médicament comprend bivalirudine Angioks - sélectif et réversible inhibiteur direct de la thrombine, qui se lie au site catalytique de la thrombine, ainsi que d'un site de liaison à la fois l'anion de la thrombine libre et liée à la fibrine.

La bivalirudine est un polypeptide monocaténaire d'un poids moléculaire de 2180,19, constitué de 20 acides aminés et ayant une structure centrale d'hirudine. Comme un inhibiteur direct de la thrombine, la bivalirudine inhibe toute catalysée et de la thrombine induite par des réactions, y compris la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, activation de la protéine C et l'agrégation des plaquettes. Bivalirudine a une sélectivité élevée pour la constante d'inhibition de la thrombine (Ki) de 2,3 nM, et ne nécessitent pas la présence de co-facteurs.

La thrombine joue un rôle central dans la formation de thrombus par clivage du fibrinogène pour former des monomères de fibrine et l'activation du facteur de coagulation XIII pour former la coagulation du facteur actif XlIIa qui favorise la formation de liaisons transversales covalentes entre les molécules de fibrine, ayant pour résultat la formation d'un caillot stable. La thrombine active également les facteurs de coagulation V et VIII, favorisant la production de thrombine et active les plaquettes, stimulant leur agrégation et la libération de granules. La bivalirudine inhibe chacun de ces effets de la thrombine.

bivalirudine lie à la thrombine et, par conséquent, la suppression de cette dernière activité est réversible comme la thrombine clive lentement la bivalirudine, liaison Arg3-Pro4, ce qui conduit à la restauration de la fonction du site actif de la thrombine. Par conséquent, la bivalirudine agit d'abord comme un inhibiteur non compétitif complète de la thrombine, mais avec le passage du temps devient un inhibiteur compétitif capable d'inhiber l'interaction initiale avec d'autres molécules de substrats caillot de thrombine et d'inhiber le processus de coagulation, si nécessaire.

Bivalirudine augmente le temps de thromboplastine partielle activée (APTT), le temps de thrombine (TV) et le temps de prothrombine (PT) de plasma humain normal in vitro dans une concentration-dépendante. Bivalirudine ne provoque pas l'agrégation plaquettaire, à la différence de sérum obtenu d'un patient atteint du syndrome de thrombocytopénie / historique de la thrombose induite par l'héparine.

Chez des volontaires sains et des patients bivalirudine présente une activité anticoagulante, en fonction de la dose et de la concentration, comme en témoigne l'augmentation du temps de coagulation activé (FAA), aPTT, PT / rapport normalisateur international (INR) et de la télévision. L'administration intraveineuse de l'activité anticoagulante bivalirudine est mesurée en quelques minutes.

La bivalirudine a un effet antithrombotique au cours de l'intervention coronarienne transluminale percutanée (TCT) et du stenting.

Les effets pharmacodynamiques de la bivalirudine peuvent être évalués en mesurant l'action anti-shake, y compris ABC. L'ampleur de l'ABC est positivement corrélée avec la dose et la concentration de bivalirudine dans le plasma. ABC reste inchangé lorsqu'il est traité en combinaison avec un inhibiteur de la glycoprotéine GPIIb / IIIa.

Les données disponibles démontrent l'innocuité et la faisabilité de la bivalirudine chez les patients atteints du syndrome de thrombopénie induite par l'héparine et thrombopénie induite par l'héparine avec le syndrome thrombotique, mais l'information est limitée.

Population pédiatrique: Dans une étude clinique de la réponse pharmacodynamique TMC-BIV-07-01, tel que mesuré au moyen d'AST, conformément aux résultats des études chez les adultes. L'AST a augmenté chez tous les patients - des nouveau-nés aux enfants plus âgés, ainsi que chez les adultes avec une augmentation de la concentration de bivalirudine. L'AST par rapport aux données de concentration indique une tendance vers une courbe de réponse plus faible pour la concentration chez les adultes par rapport aux enfants plus âgés (6 à 16 ans), aux plus jeunes (2 à 6 ans) et aux enfants plus âgés comparativement aux nourrissons (de 31 jours à 24 mois) et aux nouveau-nés (de seulement nés à 30 jours). Les modèles pharmacodynamiques ont montré que cet effet est dû à une ligne ACT initiale plus élevée chez les nouveau-nés et les nourrissons que chez les enfants plus âgés. Cependant, les valeurs AST maximales pour tous les groupes (adultes et tous les groupes pédiatriques) convergent au même niveau avec AST environ 400 secondes. L'utilité clinique de l'AST chez les nouveau-nés et les enfants doit être traitée avec prudence, compte tenu de leur image hématologique évolutive.

Une microangiopathie thrombotique (9/110, 8,2%) et des complications sous forme de saignements sévères (2/110, 1,8%) ont été observées au cours de l'étude. D'autres effets indésirables fréquemment rapportés ont été fragilisent l'impulsion des membres inférieurs, une hémorragie au niveau du site d'insertion du cathéter, impulsion incorrecte et des nausées (8,2%, 7,3%, 6,4% et 5,5% respectivement). Cinq patients ont eu le plus bas après une numération plaquettaire initiale de 5 cm, un hématome au site de la ponction vasculaire (diamètre

Bivalirudin

Sommaire

Propriétés pharmacologiques de la drogue Bivalirudin

bivalirudine - inhibiteur spécifique directe de la thrombine qui se lie au site catalytique de la thrombine et anionsvyazyvayuschim partie à la fois avec la thrombine liée au caillot libre et de la fibrine. Bivalirudin agit seulement sur la thrombine (à la fois sur le direct et sur le lié).
La thrombine joue un rôle central dans la formation de thrombus par clivage du fibrinogène pour former des monomères de fibrine, et active le facteur XIII pour former le facteur actif XIIIa, ce qui favorise la formation de liaisons transversales covalentes entre les molécules de fibrine, ce qui conduit à la formation d'un caillot stable. La thrombine active également les facteurs V et VIII, favorisant la formation ultérieure de thrombine, et active les plaquettes, stimulant leur dégranulation et leur agrégation. La bivalirudine inhibe tous les effets énumérés de la thrombine.
bivalirudine se liant à la thrombine et par conséquent une inhibition réversible de l'activité de la thrombine comme clive bivalirudine lentement sur Arg3-Pro4-connexion qui conduit à la restauration de la fonction du site actif de la thrombine. Par conséquent, la bivalirudine agit d'abord comme un inhibiteur non compétitif complet de la thrombine, mais devient finalement inhibiteur compétitif capable d'inhiber l'interaction des premières molécules de la formation de caillots de thrombine avec d'autres substances et, le cas échéant - le processus de coagulation.
Recherche in vitro suggèrent que la bivalirudine inhibe à la fois la thrombine soluble (libre) et la thrombine associée à la fibrine. La bivalirudine conserve son activité et n'est pas neutralisée sous l'influence de substances libérées par les plaquettes.
Bivalirudine présente une concentration et une activité anticoagulante dépendante de la dose, ce qui se traduit par une augmentation du temps de coagulation activée (ABC), le temps de thrombine partielle (PTT), TV et rapport international normalisé (INR). Avec l'administration intraveineuse de bivalirudine, l'effet anticoagulant se manifeste en quelques minutes.
Dans les études cliniques ont montré que la bivalirudine fournit un effet anticoagulant adéquat pendant les procédures percutanées angioplastie coronarienne transcutanée (PTCA) et stenting. Le caractère linéaire des paramètres pharmacocinétiques de la bivalirudine a été établi chez des patients subissant une angioplastie transluminale percutanée et une endoprothèse.
La biodisponibilité de la bivalirudine pour l'administration intraveineuse est complète. La concentration moyenne à l'équilibre de la bivalirudine après une perfusion IV constante à raison de 2,5 mg / kg / h est de 12,4 μg / ml. La bivalirudine est rapidement distribuée entre le plasma sanguin et le liquide extracellulaire. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,1 l / kg. La bivalirudine ne se lie pratiquement pas aux protéines plasmatiques (à l'exception de la thrombine) et aux érythrocytes.
La bivalirudine en tant que peptide est soumise au catabolisme de ses acides aminés constitutifs avec leur utilisation ultérieure par le corps. La bivalirudine est métabolisée par des protéases, y compris la thrombine. Le principal métabolite n'a pas d'activité pharmacologique. Environ 20% de bivalirudin est excrété inchangé dans l'urine.
La dépendance de la concentration au temps avec une introduction intraveineuse est décrite par un modèle à deux chambres. L'excrétion est un processus de premier ordre avec une demi-vie terminale de 25 ± 12 min chez les patients ayant une fonction rénale normale. La clairance rénale est de 3,4 ± 0,5 ml / min / kg.
pharmacocinétique bivalirudine chez les patients ayant une fonction hépatique non une enquête, mais on croit ne pas changer parce que la bivalirudine n'est pas métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 enzymes hépatiques telles.
La clairance systémique de la bivalirudine diminue en fonction du taux de filtration glomérulaire. L'autorisation de bivalirudin dans les patients avec la fonction rénale normale et les patients avec les perturbations mineures est la même. La clairance diminue d'environ 20% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou sévère et de 80% chez les patients dialysés (tableau ci-dessous).
Paramètres pharmacocinétiques de la bivalirudine chez les patients présentant une fonction rénale normale et altérée

Fonction rénale évaluée par le taux de filtration glomérulaire
Liquidation, ml / min / kg
Demi-vie

Fonction rénale normale (≥90 mL / min)

Insuffisance rénale mineure (60-89 ml / min)

Insuffisance rénale modérée (30-59 ml / min)

Insuffisance rénale sévère (10-29 ml / min)

Patients sous dialyse (hors dialyse)

La pharmacocinétique de la bivalirudine chez les patients âgés peut varier en raison de la diminution de la fonction rénale liée à l'âge, ce qui peut nécessiter un ajustement de la dose en tenant compte de l'évaluation de l'état fonctionnel des reins. il n'y a pas de différence dans la pharmacocinétique de la bivalirudine sur la base du sexe.

Indications d'utilisation du médicament Bivalirudin

Traitement anticoagulant avec PTCA et stent.

Application de la drogue Bivalirudin

Bivalirudin est destiné à l'administration intraveineuse. N'entrez pas dans / m. Bivalirudin devrait être employé par un docteur avec l'expérience en menant PTCA. Toutes les manipulations pour la préparation et l'administration de la substance doivent être effectuées dans des conditions aseptiques.
5 ml d'eau stérile sont ajoutés au flacon de la préparation et le flacon est soigneusement agité jusqu'à dissolution complète de la poudre et obtention d'une solution transparente.
Retiré de la fiole avec 5 ml de p-ra et diluée jusqu'à un volume de 50 ml de glucose à 5% p-rhum pour injection ou 0,9% de chlorure de définir pour l'injection de sodium pour obtenir une concentration finale de bivalirudine 5 mg / ml.
Rp non utilisé versé.
Le concentré fini / dilué rp doit être inspecté visuellement pour les particules non diluées et la décoloration. Vous ne pouvez pas utiliser p-ry, contenant des inclusions.
Le concentré fini / rp dilué doit être clair ou légèrement opalescent, d'incolore à jaune clair.
dose recommandée pour les adultes bivalirudine, y compris les personnes âgées, - 0,75 mg / kg de poids corporel, qui est introduit dans / bolus, puis en effectuant immédiatement en / perfusion de 1,75 mg / kg / hr pendant toute la période de la procédure de revascularisation. En cas de nécessité clinique, la perfusion peut être prolongée pendant 4 heures supplémentaires après la fin de la procédure PTCA.
Dans le cas d'une violation de la fonction rénale, la dose / le débit de perfusion du médicament doit être corrigé. Il est nécessaire d'utiliser le médicament avec prudence chez les patients âgés en rapport avec la possibilité d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge.
Un indicateur ABC peut être utilisé pour évaluer l'activité de la bivalirudine. La valeur de l'ABC après 5 minutes après le bolus de bivalirudine est en moyenne de 365 ± 100 s. Si la valeur de ABC après 5 minutes après l'administration est inférieure à 225 s, il est nécessaire d'administrer le bolus de médicament à une dose de 0,3 mg / kg.
Afin de réduire la probabilité de faibles valeurs d'ABC, le concentré fini et le rn dilué de bivalirudine doivent être soigneusement mélangés avant administration et administrés par voie intraveineuse en bolus rapide. Si l'ABC dépasse 225 s, si la perfusion est correctement administrée à une dose de 1,75 mg / kg, aucune autre surveillance n'est nécessaire.
Le cathéter artériel peut être retiré 2 heures après la fin de la perfusion de bivalirudine sans autre contrôle de l'ABC.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé de contrôler le temps de coagulation, en particulier ABC. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée inclus dans l'étude de phase III de base (REPLACE-2), la valeur évaluée ABC 5 min après l'administration en bolus de bivalirudine, en moyenne de 366 ± 89. À la fin de la procédure PTCA, la valeur ABC moyenne chez ces patients était de 355 ± 81 s.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire de 30-59 ml / min), le débit de perfusion doit être réduit à 1,4 mg / kg / h. La dose administrée en bolus reste standard - 0,75 mg / kg. La valeur de ABC doit être vérifiée 5 minutes après l'administration de bolus. Si la valeur de l'ABC est inférieure à 225 s, il est nécessaire d'entrer le bolus de manière répétée dans une dose de 0,3 mg / kg et de surveiller à nouveau l'ABC 5 minutes après l'administration de la deuxième dose en bolus. La bivalirudine est contre-indiquée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère (vitesse de filtration glomérulaire ≤ 30 mL / min), ainsi que chez les patients sous dialyse.
Un ajustement de la dose pour une insuffisance hépatique n'est pas nécessaire, car le métabolisme de la bivalirudine dans le foie est minime.
L'innocuité et l'efficacité de la bivalirudine chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
L'agent peut être utilisé en combinaison avec des inhibiteurs des récepteurs de la glycoprotéine plaquettaire IIb et IIIa.

Contre-indications à l'utilisation de Bivalirudin

Bivalirudin est contre-indiqué chez les patients présentant des saignements ou un risque accru de saignement dû à l'hémostase et / ou aux troubles de saignement irréversibles; avec une sensibilité accrue à la bivalirudine ou à d'autres composants du médicament; avec une AH sévère non contrôlée (hypertension artérielle) et une endocardite bactérienne subaiguë; avec insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire ≤30 ml / min), y compris ceux sous dialyse.

Les effets secondaires de Bivalirudin

Les données sur les effets secondaires sont présentées sur la base des résultats d'un essai clinique de bivalirudine avec la participation de 6000 patients subissant une ACTP, la moitié de ces patients ont été traités avec la bivalirudine. Les effets indésirables étaient plus fréquents chez les femmes que chez les hommes, ainsi que chez les patients de plus de 65 ans que chez les patients plus jeunes, tant dans le groupe traité par la bivalirudine que dans le groupe de comparaison traité par l'héparine.
Saignement
saignement significatif a été définie comme l'apparition de l'un de ces saignées sont intracrânienne, une hémorragie dans l'espace rétropéritonéal, la perte de sang, ce qui conduit à la nécessité d'une transfusion d'au moins 2 paquets standard de sang entier ou de globules rouges concentrés, ou le saignement, ce qui entraîne la diminution du taux d'hémoglobine de plus de 3 g / dl ou une réduction des taux d'hémoglobine de plus de 4 g / dl (indice d'hématocrite ou 12%) à un emplacement inconnu du saignement.
Un saignement mineur a été défini comme tout saignement qui ne répondait pas aux critères de saignement significatif. Des saignements mineurs sont survenus très souvent (≥ 1/10), significatifs - souvent (≥ 1/100, mais ≤ 1/10).
Les saignements mineurs et significatifs étaient beaucoup moins fréquents dans le groupe traité par bivalirudine que dans le groupe témoin recevant l'héparine avec l'inhibiteur des récepteurs GPIIb / IIIa. Des saignements importants sont survenus plus souvent sur le site de l'installation du cathéter (voir le tableau ci-dessous). D'autres localisations rares de saignement (plus de 0,1%) comprenaient des endroits d'autres ponctions, de l'espace rétropéritonéale, de la GIT, de l'oreille, du nez ou de la gorge.
Données sur la localisation des saignements (bivalirudine ou héparine + inhibiteur des récepteurs GPIIb / IIIa)

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